Lär dig känna igen riktig forskning om orsaker

Mediernas rubriksättare är experter på att slå fast orsakssamband där sådana inte kunnat påvisas genom forskning. För att ta några rubriker bara under en månad i år:

Ny studie: Nykterism ökar risken för demens. (Aftonbladet 3/8).

Dålig nattsömn ökar risk för demens (Expressen Hälsoliv 16/8).

För lite kolhydrater förkortar livet (SvD 17/8). 

Ny studie: Alkohol gör dig sjukare – och förkortar livet (t/uppsala/ny-studie-alkohol-gor-dig-sjukare-och-forkortar-livet”>SVT Nyheter 25/8). 

Dessa rubriker rymmer inga tvivel om vad som är orsak och verkan: Den som dricker alkohol dör, den som låter bli riskerar att bli dement. Problemet är bara att detta inte är vad de bakomliggande studierna visar.

Gemensamt för dessa forskningsarbeten är att det rör sig om observationsstudier. Det innebär att de undersöker kopplingar mellan variabler – en variabel kan vara en faktor såsom konsumtion av alkohol eller utveckling av demens – utan att forskarna själva ingriper. Forskarna har alltså exempelvis inte delat in studiedeltagarna i grupper där vissa fortsätter att dricka medan andra slutar och ytterligare andra ändrar sin kost. Oavsett hur avancerade analysmetoder man än använder i en observationsstudie, kan en sådan inte på ett tillräckligt säkert sätt slå fast huruvida associationer mellan variabler beror på direkta orsakssamband eller inte.

Den rubrik som slår fast att Nykterism ökar risk för demens bygger till exempel på en observationsstudie i vilken forskare undersökte drygt niotusen vuxna personer. Studiedeltagarna angav sina alkoholkonsumtionsvanor i enkäter genomförda under åren 1985-1993. Forskarna klassificerade sedan deltagarna utifrån självrapporterat alkoholintag i tre grupper: De som var nyktra, de som drack motsvarande i snitt ett glas vin om dagen, och de som drack mer än så. [1]

År 2017, efter mer än 20 år, gick forskarna igenom hälsoregister och identifierade ett antal hundra personer som sedan dess hade diagnostiserats med demens. I statistiska analyser upptäckte man så ett samband mellan nykterism i början av studien och en ökad sannolikhet att insjukna i demens.

Är det då inte logiskt att dra slutsatsen att nykterism bidrar till demens, givet att fler studiedeltagare som aldrig konsumerat alkohol utvecklade demens jämfört med personer som inte var avhållsamma? Svaret är nej – att en faktor såsom nykterism, fastställd i början av en studie, samvarierar med en senare demensdiagnos betyder inte att det förra lett till det senare. Det finns en oöverskådlig mängd andra faktorer – sociala, genetiska och medicinska – som kan ligga bakom sjukdomen. 

Så hur ska man som mediekonsument veta när det är rimligt att dra slutsatsen att en riskfaktor verkligen bidrar till uppkomsten av en sjukdom? Nedan följer en kort genomgång av tre olika studietyper och hur dessa kan utreda orsakssamband. Förhoppningsvis kan det fungera som en guide för läsaren i mötet med medierubriker som påstår att en variabel orsakar en annan. 

Metoden som säger lite om orsaker

I en så kallad framåtblickande observationsstudie undersöks en stor grupp människor i början av studieperioden. Studiedeltagarna följs sedan upp under många år för att forskarna ska kunna se vilka som exempelvis drabbas av sjukdom. Studien om sambandet mellan alkohol och demens i föregående avsnitt var alltså en framåtblickande observationsstudie. 

En annan av de rubriker som jag citerade ovan gäller en observationsstudie som fann ett samband mellan kolhydratkonsumtion och dödlighet. I den underliggande studien fick ett antal tusen vuxna personer beskriva sina matvanor i skriftliga enkäter under sent 1980-tal och tidigt 1990-tal. [2] Efter omkring 25 år gick forskarna igenom medicinska register för att se vilka av deltagarna som hade avlidit. I statistiska analyser visade sig att de deltagare som angav högst eller minst andel kolhydrater i kosten löpte högst risk att dö, medan de med genomsnittlig andel löpte lägst risk (se figur 1). 

Precis som med den studie som påvisade ett samband mellan nykterism och dödlighet, kan det synas vara en rimlig förklaring att andelen kolhydrater påverkar ens risk att dö; alltså att det finns ett orsakssamband mellan kolhydratandelen i kosten och dödlighet. Det är en möjlighet, men det finns långt många fler möjligheter. Och en observationsstudie kan inte ge några säkra insikter avseende vad som är orsak och vad som är konsekvens.

Låt oss återigen vända tillbaka till studien som påvisade en koppling mellan nykterism och ökad demensrisk. Studien påvisade alltså ett samband mellan faktor A (nykterism) vid tidpunkt 1, och sannolikheten för att händelse B (demens) har inträffat under tidsperioden till och med tidpunkt 2. Detta samband kan bero på tre bakomliggande mekanismer (se figur 1).

 Figur 1. Kopplingen mellan nykterism och demens i observationsstudier och möjliga bakomliggande orsakssamband  

1) A orsakar B. En möjlig förklaring kan vara att abstinens från alkohol i medelåldern bidrar till processer i hjärnan eller det kardiovaskulära systemet som gynnar utvecklingen av demens. Det finns exempelvis några studier som föreslår att en måttlig konsumtion av alkohol skulle kunna gynna blodkärlssystemets reglering av blodtryck på ett sätt som kanske kan förebygga en viss typ av demens. 

2) B orsakar A. En alternativ förklaring är att ett oupptäckt stadium av demens redan fanns i början av studien hos personer som senare diagnosticerades med symptomgivande demens, och att en sådan oupptäckt sjukdom i själva verket ledde till avhållsamhet från alkohol. Ett sådant förhållande kallas även för omvänt orsakssamband, eftersom det som trotts vara konsekvens egentligen är orsak. Att en sådan förklaring i det givna exemplet inte är helt orimlig, framgår av att de flesta former av demens utvecklas långsamt över många år utan att de uppmärksammas. Samtidigt finns ett betydande antal personer av mestadels asiatisk bakgrund som har en genetiskt förankrad stark känslighet till minsta glas alkohol. Detta gör i sin tur att man avstår från att dricka. Det är alltså inte otänkbart att en tidig sjukdomsprocess som decennier senare manifesteras som klinisk demens, skulle kunna påverka metabolismen på ett sådant sätt att man känner stark olust inför att dricka alkohol.

Detta är ingen obskyr teoretisk möjlighet: Det är ofta så att det saknas kunskap om hur vi påverkas av en odiagnostiserad sjukdom i ett tidigt stadium. Det medför att en observationsstudie sällan helt kan utesluta omvänd kausalitet.

3) Varken A eller B orsakar varandra. En tredje förklaring är att utomstående störfaktorer (ibland även kallade förväxlingsfaktorer) påverkar både A och B. Det är möjligt att personer som avstår från öl, vin och sprit också låter bli cigaretter. Det är också möjligt att den som undviker alkohol åtminstone unnar sig att röka. Skulle det visa sig att demensen i själva verket orsakas av rökning, är den upptäckta kopplingen mellan nykterism och demens inte ett orsakssamband – utan ett exempel på just en störfaktor.

Forskarna i just denna studie diskuterar också en annan möjlig störfaktor: Att personerna som undvek alkohol i högre grad varit utsatta för sociala missförhållanden, än de som drack måttligt. Socioekonomiska riskfaktorer har i tidigare studier visats förknippade med ökad uppkomst av demens till följd av hjärt-kärlsjukdom. Det kan alltså vara kardiovaskulära riskfaktorer som bidrar till demens, och som bara råkar sammanfalla med nykterism.

Observationsstudier försöker ofta justera analyserna för sådana störfaktorer genom att via matematiska modeller ”räkna bort” störfaktorernas påverkan. Men sådana justeringar är alltid bristfälliga i olika grad – de bygger nämligen på matematiska formler som förutsätter att forskarna har tänkt på och satt en siffra på alla potentiella förväxlingsfaktorer. I verkligheten är det en omöjlighet.

Detta betyder inte att observationsstudier skulle vara generellt ovetenskapliga eller sakna vetenskapligt värde. Tvärtom är väl genomförda observationsstudier viktiga för att påvisa vilka faktorer som hänger ihop med varandra, och som grund för att formulera hypoteser om möjliga orsakssamband. Men för säkra slutsatser om orsakssamband behövs en annan typ av forskning – randomiserade kontrollerade studier. 

Guldstandarden: Randomiserad studie 

I en randomiserad kontrollerad studie fördelas deltagare slumpmässigt mellan studiegrupper som utsätts för olika exponeringar eller behandlingar. (Randomiserad betyder just slumpmässig). Ett typiskt exempel är studier av nya läkemedel, där en slumpmässigt utvald grupp av patienter exempelvis får en ny tablett, medan den andra gruppen får en tablett som redan används av sjukvården. Varken deltagare eller forskare får veta vilken grupp deltagarna befinner sig i, för att utesluta att förväntningar eller tillvägagångssätt påverkar resultaten. Principen är att det genom den slumpmässiga fördelningen bara finns en faktor som skiljer sig systematiskt åt mellan studiegrupperna: innehållet i tabletten. Alla andra faktorer som skulle kunna förklara möjliga skillnader i slutet av studien är likadant fördelade mellan grupperna, eftersom slumpen fått styra. En väl genomförd sådan randomiserad dubbelblindstudie – ”dubbelt blind” eftersom varken forskare eller deltagare vet vem som fått i sig vilken substans – är den säkraste metod vi har för att dra slutsatser om möjliga orsakssamband.

För att än en gång återvända till studien om nykterism och demens: Den ideala studien skulle slumpmässigt dela in deltagarna i tre grupper. I stället för att själva avrapportera sin alkoholkonsumtion, skulle deltagarna tilldelas en alkoholkonsumtion – ingen, måttlig respektive stor – och skulle sedan under många år följa sina tilldelade alkoholregimer. I slutet av studien skulle forskarna ta reda på huruvida antalet demenssjuka skiljer sig åt mellan grupperna. Det är en båda praktiskt och etiskt omöjlig studiedesign i det här fallet. Men detta är forskningens guldstandard. 

Medan observationsstudier ofta är otillräckliga, är randomiserade kontrollerade studier ofta mycket svåra att genomföra av praktiska eller etiska skäl. Men det finns faktiskt en tredje väg. Det är en förhållandevis ny studiemetod som kallas för mendelsk randomisering.

Slumpen inom oss

Slumpmässiga, randomiserade, studier är alltså det bästa forskningen har att tillgå, men är ofta svåra att genomföra.

I stället har forskare de senaste decennierna lyckats ta fasta på en annan slumpmässighet: Den som finns inom varje människa. Vi ärver våra föräldrars arvsmassa, men exakt hur vi ärver den avgörs delvis av slumpen. Det är en princip som fastställdes för första gången av genetikens fader, Gregor Mendel (1822-1884) i dennes andra lag för nedärvning av anlag.

Detta har lett fram till en oerhört kreativ och samtidigt mycket invecklad metod för att ta fasta på den slumpmässighet som finns inbäddad i vår arvsmassa. 

I korthet: Om man undersöker hela befolkningen följer individernas arvsmassa en slumpmässig uppdelning – precis som om en forskare hade fördelat personer efter olika genotyper i en randomiserad kontrollerad studie. Det är den här ”naturliga” randomiseringen som utnyttjas i en mendelsk randomiseringsstudie. Idén föreslogs första gången år 1986 av den nederländska forskaren Martijn B. Katan [3] och formaliserades så sent som för femton år sedan av George Davey Smith och Shah Ebrahim. [4]

För att återkomma till rubriken om att alkoholkonsumtion skulle påverka demensrisk: Forskare har faktiskt undersökt detta genom en mendelsk randomiseringsstudie. Förra året publicerades ett arbete som granskade sambandet mellan alkohol och risken att drabbas av Alzheimers sjukdom, som är den vanligaste formen av demens. [5] I en studie som omfattade över 50 000 deltagare, jämförde man data från drygt 37 000 personer utan Alzheimers, och drygt hälften så många med sjukdomen. Utifrån detta analyserade forskarna sedan om antalet sjuka skilde sig åt mellan personer med olika genetiskt föranledda alkoholvanor.

Resultatet gav inga belägg för att alkoholvanor skulle påverka risken för Alzheimer.

Det samband mellan alkoholkonsumtion och risk för Alzheimer som påvisats i observationsstudier beror följaktligen med stor sannolikhet inte på något orsakssamband. Nykterhet orsakar alltså förmodligen inte denna form av demens – snarare är det frågan om störfaktorer eller omvänd kausalitet. Aftonbladets rubrik, ”Nykterism ökar risk för demens”, tycks alltså vara direkt vilseledande, i alla fall vad gäller den vanligaste formen av demenssjukdom. 

Figur 2: Analogin en randomiserad kontrollerad studie, och mendelsk randomisering.

Vikten av korrekt rapportering

Vilseledande slutsatser i grovt förenklade nyhetsrubriker om medicinsk forskning kan skapa oro och i värsta fall leda människor till beslut som inte främjar deras hälsa. Politiker, myndigheter och forskare kan dessutom förledas att lägga begränsade forskningsresurser på projekt och behandlingar som från början är dömda att misslyckas.

Det finns en annan aspekt av mediernas rapportering om skakiga orsakssamband. All forskning som är relaterad till människors hälsa bygger på öppenhet och tillit från allmänheten. Denna tillit sätts på spel när medier rapporterar om vetenskapliga studier på ett sätt som förvrider och misstolkar resultaten. Rubrikerna om att nykterhet orsaker demens kan snart röjas undan med nästa studie, som mycket väl kan komma att tolkas som ett bevis för motsatsen. På så vis blir en rubrik om vad ”ny forskning visar” bara ytterligare en flyktig inlaga i en värld av konkurrerande, alternativa fakta.

Medicinska framsteg är beroende av människors vilja att dela med sig av sina personliga data som frivilliga studiedeltagare. Det är den enskildes tillit som för oss framåt. Det är ett dyrbart, och skört, förtroende som måste behandlas varsamt. 

Fotnot

Artikelförfattaren vill tacka Dr Tove Fall, docent i epidemiologi vid Uppsala universitet, för värdefulla kommentarer.